KRAS基因是人类癌症中最常见的突变基因之一，大约20%-25%的人类肿瘤都存在KRAS突变。在胰腺导管腺癌（PDAC）中，这一比例高达93%，而在结直肠癌（CRC）中也达到50%。KRAS蛋白在细胞生长和分化中起关键作用个人场外配资，一旦发生突变会导致细胞不受控制地增殖，形成肿瘤。
尽管
KRAS突变在中如此普遍，但长期以来它被认为是“不可成药”的靶点。传统的小分子药物很难有效抑制突变KRAS蛋白的功能，这使得KRAS突变癌症的治疗选择非常有限。特别是胰腺癌患者，即使接受了手术和标准化疗，复发率仍然很高。
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就在近期的《自然-医学》杂志上，研究人员展示了一种能够精准靶向
KRAS基因突变的癌症疫苗。根据1期临床试验结果，名为ELI-002 2P的癌症疫苗具有良好的安全性和免疫激活作用，参与试验的患者中有68%获得了强烈的T细胞应答。研究指出，疫苗治疗与更长的无复发生存期以及总生存期相关。
根据论文，ELI-002 2P疫苗直接靶向两种最常见的KRAS突变体——G12D和G12R，这些突变在和结直肠癌中尤为常见。另外，疫苗包含18个氨基酸长度的肽段抗原，能够同时激活CD8+和CD4+ T细胞反应。
在这项研究中，作者采用创新技术增强了疫苗分子的激活效率。传统疫苗中的小分子肽很难有效到达淋巴结，而淋巴结正是免疫反应启动的关键场所。为此，研究者尝试给肽段和佐剂加上了脂质分子，这些成分能够与血液中的白蛋白结合，并借助白蛋白的运输系统高效到达淋巴结。这种精准递送技术大大提高了疫苗激活免疫系统的效率。
在1期临床试验中，研究者招募了25名已完成标准治疗但仍有微小残留病灶的胰腺癌和结直肠癌患者，所有患者的都携带
KRASG12DG12R突变。经过中位19.7个月的随访，研究结果显示，绝大多数患者在注射疫苗后获得了特异性T细胞反应，包括诱导出具有抗肿瘤活性的CD4+和CD8+T细胞。
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细胞分析结果表明，疫苗诱导的T细胞表现出良好的效应功能，可分泌颗粒酶B和穿孔素等杀伤性分子。并且，细胞具有效应记忆表型，它们能够长期发挥抗肿瘤作用。其中有超过一半的患者出现了“抗原扩散”现象，即免疫系统不仅针对疫苗中包含的
KRAS突变，还识别出了患者肿瘤特有的其他新抗原。这表明疫苗可能激活了更广泛的抗肿瘤免疫反应。
研究人员采用受试者工作特征曲线（ROC）评估了不同T细胞增殖倍数对临床结果的预测能力，他们确定了一个关键的免疫反应阈值——T细胞反应水平达到基线的9.17倍。其中有68%的患者达到或超过这一阈值，他们属于对疫苗产生高水平反应人群。在随访期内，该组患者的中位无复发生存期尚未成熟，仍在积累中。而另外低于阈值的低水平反应组的患者，中位无复发生存期为3.02个月；在总生存期方面，高水平反应组的中位总生存期也仍在积累中，而低水平反应组为15.98个月。
研究者指出，ELI-002 2P在微小残留病灶环境中能靶向突变型KRAS抗原，为相关肿瘤治疗提供了一种潜在毒性更低、更精准的残留病灶清除方法。但未来仍需要后续的临床试验进一步判断疫苗的治疗疗效。
参考资料
[1] Wainberg, Z.A., Weekes, C.D., Furqan, M. et al. Lymph node-targeted, mKRAS-specific amphiphile vaccine in pancreatic and colorectal cancer: phase 1 AMPLIFY-201 trial final results. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03876-4
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